Pesquisadores da Washington University School of Medicine em St. Louis mostraram que pelo menos alguns tipos de gagueira persistente são causados por mutações em um gene que regula não a fala em si, mas uma via metabólica envolvida na reciclagem de partes velhas das células.
O estudo fornece a primeira evidência de que mutações que afetam esses centros de reciclagem chamados lisossomos desempenham um papel na causa de alguns tipos de gagueira. Isso foi extremamente inesperado, diz o autor, Dr Stuart A. Kornfeld. Por que um comprometimento em uma via lisossomal levaria à gagueira? Nós não temos a resposta para isso. Em parte porque não sabemos muito sobre os mecanismos de fala, sobre quais os neurônios do cérebro estão envolvidos. Portanto, não podemos explicar completamente a gagueira, mas agora temos pistas.
Indícios genéticos para a gagueira foram primeiramente identificados e divulgados em um artigo publicado no New England Journal of Medicine, em fevereiro de 2010. Neste artigo, Dr Dennis Drayna, um investigador do Instituto Nacional de Surdez e Outros Distúrbios de Comunicação e coautor do estudo e seus colegas, relataram resultados de estudos genéticos sobre os membros de uma grande família paquistanesa, muitos dos quais gaguejavam. Entre a maioria das pessoas que gaguejavam nestas famílias, eles descobriram mutações em três genes envolvidos em mandar as proteínas para o lisossoma. Estas mesmas mutações também foram encontradas no Paquistão, na América do Norte e na Europa, em muitos indivíduos que gaguejam não aparentados. Todavia, não estavam presentes nos que tinham fala fluente.
Eles encontraram mutações em três genes que codificam um caminho para mandar enzimas lisossomais recém-feitas para os lisossomos, que era um caminho que tínhamos descoberto anos atrás, diz Kornfeld. Até agora, um dos três genes, o NAGPA, não tinha sido implicado em qualquer distúrbio humano. Este foi o lugar onde o Dr Kornfeld e o Dr Wang Lee-Sik, professor de pesquisa em medicina na Universidade de Washington, escolheram para começar a investigação bioquímica das mutações que o grupo de Drayna havia identificado.
O NAGPA codifica uma enzima responsável pelo último passo no direcionamento dessas proteínas para o lisossoma. O trabalho do Dr Drayna identificou três mutações distintas no NAGPA em indivíduos que gaguejam. E de acordo com a análise bioquímica de Lee, todas as três mutações prejudicam a enzima, mas cada uma o faz de uma maneira diferente. Em geral, as mutações no gene fazem com que a proteína resultante se configure num formato inadequado. Estas proteínas mal formadas são identificadas e destruídas.
Neste caso, a análise bioquímica feita por Lee mostra que duas mutações parecem aprisionar as proteínas no centro de fabricação de proteínas da célula, apesar de algumas conseguirem sair antes de serem destruídas. Não é uma coisa de tudo ou nada, diz Kornfeld. O material que consegue sair tem sua atividade normal. Mas a terceira mutação causa um problema maior na forma e as proteínas são destruídas poucos minutos depois de terem sido produzidas.
Tais achados oferecem um vislumbre de possíveis futuras terapias para a gagueira. Pelo menos para duas das mutações, o problema não é que a proteína não pode ser reciclada, mas sim que ela não pode sair do centro de produção de proteínas e ir para o lisossoma. Se algo pode ser encontrado que ajude a proteína a escapar, o trabalho de Lee sugere que ela iria funcionar normalmente. Kornfeld adverte, no entanto, que este tipo de terapia para a gagueira ainda está muito longe de ser obtida.
Há bilhões de neurônios no cérebro, e ainda temos pouco conhecimento sobre quais deles estão envolvidos especificamente na fala, diz ele. Nossa principal descoberta é que essas três mutações em NAGPA nas pessoas com gagueira persistente têm efeitos nocivos. Esta é uma evidência bioquímica de que estas mutações são significativas, e não são apenas marcadores de alguma outra alteração genética que poderia ser a causa real.
Tendo descrito as três mutações prejudiciais no NAGPA, o grupo de Kornfeld está agora realizando análises bioquímicas sobre os outros dois genes mutantes que o grupo de Drayna identificou - o GNPTAB e o GNPTG. Drayna e seus colegas estimam que esses três genes mutantes são responsáveis por apenas uns 10% das pessoas que gaguejam que tem história familial positiva. Assim, eles continuam na busca de outros genes que sejam responsáveis pela gagueira.
A gagueira é um distúrbio extremamente difícil de estudar. Ele só ocorre em vigília, e seus portadores se comportam de forma normal. Provavelmente as origens da gagueira estão no cérebro, que é inacessível para os estudos diretos, diz Dr Drayna. O fato de a genética desempenhar um papel na gagueira nos dá um dos poucos caminhos disponíveis para estudar este distúrbio, com a vantagem de que os estudos genéticos podem levar-nos para as células e moléculas que estão envolvidas.
Estudos até a presente data têm identificado mutações em três genes relacionados, chamados GNPTAB, GNPTG, e NAGPA, que explicam cerca de10% de gagueiras persistentes em famílias. Várias linhas de investigação estão sendo seguidas para descobrir exatamente como esses genes variantes provocam gagueira. Em resumo, estudos bioquímicos das enzimas codificadas por estes genes mostram que as mutações levam a uma perda parcial da função da enzima, aparentemente o suficiente para causar algum tipo de dano a um determinado conjunto de células nervosas do cérebro, mas não tanto como para causar sintomas mais graves.
Em outra linha de investigação, Dr. Drayna e outros pesquisadores estão estudando quais as células dentro do cérebro humano ligam estes 3 genes aos níveis mais altos, porque estas células são boas candidatas para aquelas que estão danificadas ou prejudicadas por estas mutações. E em ainda outra linha de pesquisa, Dr. Drayna e seus co-investigadores estão colocando estas mutações em ratinhos e medindo suas vocalizações (que são em grande parte de ultra-sons), num esforço para desenvolver um modelo de rato com gagueira que poderia ser usado para uma grande variedade de estudos.
“Quando comecei a pesquisar sobre gagueira, em 1996, meu objetivo foi trazer esse transtorno para o mundo maior de pesquisa biomédica. Eu tinha uma forte tendência de entender gagueira como um distúrbio biológico, ao invés de um distúrbio psicológico ou social. Nós temos tido a sorte de identificar vários genes causadores que reforçam esse ponto de vista, embora ainda tenhamos um longo caminho a percorrer para explicar tudo da gagueira. Outros estudos em famílias com histórico de gagueira estão identificando a localização de diversos genes que causam gagueira. Esperamos que essa identificação possa fornecer mais luzes sobre a causa da gagueira na população em geral. Uma das maiores influências sobre o meu pensamento veio do que aprendi com os que gaguejam. Isso me permitiu ver o impacto da gagueira na vida diária das pessoas. Isso me permitiu perceber a gravidade do distúrbio, e me possibilitou defender um programa de pesquisa biomédica para enfrentá-lo.” , disse Drayna.
A ciência pode ser um processo irritantemente lenta e incerta, com muitos becos sem saída e poucos mas preciosos sucessos, Drayna disse. Além disso,compreender as causas subjacentes da gagueira pode ser um longo caminho até encontrarmos novos tratamentos para o transtorno. Mas sem pesquisa, ficamos só com a especulação e os mal-entendidos. A causa da gagueira merece mais.
(Fonte: Stuttering Foundation of America - Newsletter - Winter 201
http://www.stutteringhelp.org/default.aspx?tabindex=932&tabid=945)
Tradução: Dra Fga Anelise Junqueira Bohnen, CRFa 5587/RS - Presidente do Instituto Brasileiro de Fluência – IBF
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